1993年，搬至洛杉矶，开始演艺生涯，从拍摄广告开始，通过演技、工作态度以及随和的性格得到导演和制片人的认可，在一些电影电视剧中出演小角色。

1999年，得到第一份稳定合同，在美版《恐龙战队》里出演蓝色战警。

2001年，加入电视剧《犯罪现场调查：拉斯维加斯》，出演负责监控录像分析的调查员阿奇-约翰逊（ArchieJohnnson），在该片中出演整100集节目。

2006年，荣获美国《人物周刊》百名最性感男人奖。两次在香港主持亚洲电影节。

2011年，参演在《雪花秘扇》，高圣远开始在中国大陆发展。

2012年，携其担任制作人和主演的短片《血银》作为全美电影排行第一的电影学院（美国南加州大学）学生的毕业作品参加优酷“2012毕业作品展”。

2013年，开始美国电视剧制片人DickWolf创作的《芝加哥警署》中担任固定演员。2014年主演《意外的恋爱时光》，饰演“邵东”。

2014年9月，参演黄岳泰首次执导的动作悬疑电影《别有动机》，10月登上《VOGUE服饰与美容》杂志封面，成为第一个登上VogueChina封面的男明星，11月，高圣远、周迅夫妇成为H&M2015新春系列代言人。

2015年，主演的年度罪案动作电影《别有动机》上映；9月，主演由中、英、新三国联合拍摄制作的魔幻3D电影《奇迹:追逐彩虹》。

2016年，参演黑色幽默喜剧电影《冒牌卧底》。12月，出演电视剧《古剑奇谭之流月昭明》。

2021年3月23日，参演的当代医疗剧《一起深呼吸》在爱奇艺播出，他在剧中饰演医院资助人乔向晚。